Aleksander dowiedziawszy się o jego nagłej ucieczce zawrzał z gniewu i oburzenia. Nie mógł mu darować, iż z powodów politycznych opuścił Lukrecję. Wojska papieskie wyruszyły natychmiast w pogoń za zbiegiem, ale udało im się jedynie przechwycić list Alfonsa do żony, w którym wyjaśniał przyczyny swej ucieczki, i prosił, by do niego przyjechała. List ten jednak nigdy nie dotarł do Lukrecji. Będąc w szóstym miesiącu ciąży, dotkliwie odczuła dezercję ukochanego. Aby złagodzić jej ból i oderwać myśli od bolesnych spraw, Aleksander wysłał ją na północ, do pięknej miejscowości Spoleto, będącej pod jego administracją; zrobił ją nawet zarządcą miasteczka i całej okolicy.

Według relacji miejscowych kronikarzy Lukrecja spisywała się całkiem nieźle na tym stanowisku, cieszyła się opinią kompetentnego administratora i sprawiedliwego sędziego. Jej pobyt w Spoleto nie trwał jednak długo, ponieważ uwielbiający ją ojciec, nie mogąc znieść rozłąki z ukochaną córką, przekonał Fryderyka, aby namówił Alfonsa do powrotu. Młody człowiek zjawił się w Spoleto w połowie września, witany łzami radości. Po czterech dniach, które stały się ich drugim miodowym miesiącem, Alfons i Lukrecja opuścili Spoleto, podążając na spotkanie z papieżem, który oczekiwał ich w miasteczku odległym o niecałe czterdzieści kilometrów od Rzymu. Odpoczywali tam przez tydzień, ciesząc się sobą i odzyskanym szczęściem. W listopadzie, po powrocie do Watykanu, Lukrecja urodziła syna, któremu na cześć ojca nadała imię Rodryg. Uszczęśliwiony papież w nagrodę mianował Alfonsa dowódcą papieskiej armii.

W tym to właśnie charakterze Alfons wyruszył z Rzymu wraz z innymi dygnitarzami w lutym 1500 roku na powitanie swego szwagra Cezarego. Cezary powracał z Francji w glorii zwycięstw odniesionych przy pomocy Francuzów nad niektórymi ksiąstewkami w północnych Włoszech. Alfons źle się czuł w roli witającego, ponieważ szwagier był wiernym przyjacielem i sojusznikiem największego wroga królestwa Neapolu. Jednakże militarne triumfy Cezarego, jak też jego imponująca powierzchowność - pomimo widocznych objawów syfilisu i chorobliwej nerwowości - tak zafascynowały ojca, siostrę i wszystkich mieszkańców Rzymu, iż młodemu Neapolitańczykowi nie pozostało nic innego jak posłusznie wykonać rozkaz. Niemniej w ciągu następnych miesięcy otwarcie przeciwstawiał się francuskim wpływom w Watykanie, pozwalając sobie na uwagi, które drażliwy Cezar odbierał jako wyzywające, a nawet obraźliwe. Fakt, iż siostra Alfonsa, Sancia, przyłączyła się również do opozycji, dodatkowo zaostrzał sytuację.

Dramat rozegrał się pewnego wieczoru w połowie lipca. Kiedy po zjedzeniu kolacji w towarzystwie Aleksandra, Lukrecji i Sancii Alfons przechodził przez plac, napadło go pięciu zbirów. Ciężko ranny w głowę, bark, ramię i nogę zdołał dowlec się do watykańskiego pałacu; ujrzawszy go w tym rozpaczliwym stanie, Lukrecja padła zemdlona na podłogę. Po czterech dniach, mimo gorączki, która trawiła ich oboje, Lukrecja siłą woli zwlokła się z łoża, aby pomóc Sancii pielęgnować rannego męża.

Obydwie kobiety podejrzewając, że plan zamachu na życie Alfonsa zrodził się w Watykanie, postanowiły czuwać przy nim na zmianę dzień i noc, nie zostawiając go samego ani przez chwilę. Trzymały się ściśle tej zasady do chwili, kiedy pewnego wieczoru, w połowie sierpnia, odzyskującego już siły Alfonsa odwiedziło kilku przyjaciół. W tym momencie do komnaty wtargnął kapitan straży Cezara, nakazując zebranym opuścić pokój. W odpowiedzi na gniewne protesty Lukrecji i Sancii wyjaśnił przepraszająco, że wypełnia jedynie polecenia swoich przełożonych. Rozkaz może odwołać tylko papież - dodał. Zdenerwowane kobiety zapomniały o przyjętej zasadzie i udały się do Aleksandra, zostawiając Alfonsa samego w komnacie. Kiedy wróciły z pismem papieskim, nakazującym odwołanie rozkazu, kapitan nadal znajdował się w pokoju, a Alfons leżał na ziemi obok łóżka. Oficer wyjaśnił, że ranny przestraszył się, próbował wstać i upadając uderzył głową o podłogę. Podbiegłszy do niego, kobiety stwierdziły, że nie daje oznak życia. Dopiero w jakiś czas potem wyszło na jaw, że został uduszony.

Żadnych świadków zbrodni oczywiście nie było. Aleksander był bezsilny lub - co bardziej prawdopodobne - niechętny wszelkiemu dochodzeniu, które mogłoby zaszkodzić jego ukochanemu niebezpiecznemu synowi. Jedynym lekarstwem, jakie mógł wymyślić dla Lukrecji, było wysłanie zrozpaczonej młodej wdowy do Nepi. Tam, gdzie kiedyś spędziła niezapomniany, szczęśliwy tydzień po powrocie Alfonsa z ucieczki. Aby oderwać ją od wspomnień, które to miejsce mogło w niej wywołać, papież mianował ją zarządcą całego regionu. Przebywała w Nepi przez cztery miesiące, pogrążona w głębokiej żałobie. Jedyną jej pociechą był malutki synek Rodryg.

Po miesiącu Aleksander zaczął rozmyślać, za kogo by ją ponownie wydać za mąż. Tym razem chodziło mu nie tylko o polityczne korzyści, ale przede wszystkim o zabezpieczenie jej losu.